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恭喜张为钢、李和寅在《自然·通讯》上发表自由基磺酰氟化反应最新进展

2022-06-25

磺酰氟基团是化学生物学、材料科学和药物探索领域的关键成分。高活性SO2F 自由基已被用于构建磺酰氟,但气态ClSO2F的利用受到繁琐且危险的制备程序的限制。同时,由于S(VI)-F键的高均裂键解离能,通过活化惰性SO2F2气体产生氟磺酰基自由基(·SO2F)去生成磺酰氟类化合物遇到了不可避免的困难。基于此,王毅课题组发展了一种在空气中稳定存在的结晶苯并咪唑鎓氟磺酸阳离子盐试剂来构建立体选择性烯基磺酰氟和功能性烷基磺酰氟的一般自由基氟磺酰化策略。这种稳定的氧化还原活性试剂为不饱和烃的自由基氟磺酰化提供了一种有用且可操作的方案,具有良好的收率和高立体选择性,可进一步转化为有价值的功能性 SO2F 骨架。

Figure1. Origin of the reaction design.

王毅教授课题组一直致力于有机氟化学的研究,在廉价氟源的活化方面取得了一系列研究进展(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 624–627; Nat. Commun. 2020, 11, Chem. Sci. 2021 , 12 , 2509-2514. 2572. Org. Lett. 2019, 21, 1857-1862)。近期,该课题组首次利用廉价的硫酰氟(SO2F2)气体设计并合成了一种稳定、廉价、高活性的磺酰氟咪唑盐试剂(IMSF)。利用这种氧化还原活性盐试剂作为磺酰氟自由基源,在光催化条件下,实现了与各种类型烯烃的高效反应,成功实现了烯基磺酰氟、磺酰氟-H化反应以及磺酰氟-芳基迁移反应,为高效合成各种含磺酰氟骨架的分子提供了有效的方法(Figure 1)

首先,作者通过对咪唑盐试剂、溶剂、光催化剂等一系列反应条的优化,最终确定了该反应的最优条件: 4CzIPN作为光催化剂,IMSF-2a作为磺酰氟自由基源,KH2PO4作为碱源,60 W LED蓝光作为光源,在DME溶剂中反应10 h。在最优条件下作者对底物的适应范围进行了考察,如图Figure 2所示。具有甲基、芳基、酯、酰胺基团的 1,1-二取代烯烃以中等至良好的收率和高区域选择性和立体选择性 (E:Z > 20:1) 提供了烯基磺酰氟的产物 (3a-3l)。具有不同取代基(包括卤素取代、烷基、酯基)的苯乙烯以中等至优异的产率和高区域和立体选择性(E:Z > 20:1)提供了烯基磺酰氟的产物(3n-3r3v)。 此外,1,2-二氢萘(3s)2-乙烯基噻吩(3t)2-乙烯基吡啶(3u)均能被FSO2自由基顺利氟磺酰化。 此外,涉及胆固醇和雌酮的天然产物衍生烯烃(3w-3x)也可以在温和的光催化条件下耐受,并以中等收率获得相应的烯基磺酰氟。

E-烯基磺酰氟的选择性制备很容易获得。然后我们尝试控制反应条件以实现热力学不太有利的Z-烯基磺酰氟的合成。通过改变反应条件(见SI-S5),我们扩展了这种自由基氟磺酰化方案以实现Z-烯基磺酰氟的成功合成。具有不同取代基(包括卤化物、烷基)的苯乙烯以中等至良好的产率提供了所需的产物(4b-4e4f-4g)。 生物活性 DL-薄荷醇和贝沙罗汀衍生的烯烃可以以中等收率 (4h-4i) 提供所需的顺式烯基磺酰氟。

Fig. 2 Substrate scope of the radical alkenylsulfonyl fluoride reaction.

随着SuFEx化学的发展,Sharpless实验室于2014年发现了磺酰氟的后期功能化。沿着这条线,作者设想能否通过自由基氟磺酰化方案来进行复杂分子的后期修饰。通过改变反应条件,作者成功实现了磺酰氟氢化反应:使用2 mol% 的铱催化剂、1,4-环己二烯作为氢供体和 IMSF 2a/2b在室温条件下,未活化的末端烯烃经历自由基氟磺酰化过程以产生具有良好区域选择性的相应烷基磺酰氟(Figure 3)。带有酰胺和酯官能团的末端烯烃以中等至良好的产率(6a-6c6e6f6h-6k)获得了所需的烷基磺酰氟。醚基取代的烯烃也提供了相应的 SO2F 加合物 (6g)。此外,IMSF-2a 用于与二烯丙基磺酰胺的分子内环化过程,得到相应的磺酰氟产物(6d)



Fig. 3 Substrate scope of the radical hydrofluorosulfonylation.

 

接下来作者对于反应条件进行了一系列优化以后,将这种自由基氟磺酰化方案的范围扩展到未活化烯烃的双官能化。使用杂芳基取代的不饱和叔醇,氟磺酰基自由基诱导的远端迁移以化学选择性方式顺利进行。氟磺酰基自由基容易受到反应条件的影响,从而以良好至优异的产率获得相应的酮(Figure 4)。可以耐受具有不同电子和空间特性的芳基 (8a-8b)。噻吩和呋喃官能团在温和条件下是可以兼容的 (8c-8d)。直链或环状烷基取代的不饱和叔醇也可以得到双官能化磺酰氟产物(8f-8h)。值得注意的是,由 SO2F 自由基介导的不饱和叔醇的远端迁移氰化反应也可以顺利进行,以良好的收率提供所需的产物。具有给电子和吸电子基团的芳基和呋喃可以以良好的收率提供所需的产物(8j-8l)。




Fig. 4. Substrate scope of radical migration fluorosulfonylation.

 

接下来,作者对于各种磺酰氟产物进行了底物衍生(Figure 5a-e)。在 NaHCO3 DBU 存在下,烯基磺酰氟3m可以很容易地与吡唑啉酮9反应生成砜类产品10,收率为50%。此外,磺酰氟3m还可以与1,3-环己二酮11高效反应生成磺内酯12Figure 5a)。众所周知,磺酰氟物质可以很容易地进行各种 SuFEx 反应以连接其他分子,基于此,作者开展了了几个选择性修饰药物羟基位点的 SuFEx 反应。我们尝试将3m的苯乙烯磺酰氟与雌酮13进行连接,以60%的收率得到所需的产物14Figure 5b)。然后lumacator中间体衍生物 (6f) 和维生素E(15) 的连接反应顺利,以良好的收率提供所需的产物16 (Figure 5c)

为了深入了解这种反应,作者进行了一系列的机理验证实验。使用2 equiv 的自由基捕获试剂TEMPO导致自由基加成不能顺利发生;并且在高分辨质谱中检测到 TEMPO 加合物 17Figure 5d)。使用环丙基苯乙烯18进行自由基钟实验。在添加MgCl2的标准条件下,可以以11%的分离产率获得开环产物19Figure 5e)。 因此,氟磺酰基自由基(·SO2F)中间体可能参与反应。此外,在没有 IMSF 试剂的情况下,用铱催化剂处理E-烯基磺酰氟 3n 43% 的收率提供了Z-烯基磺酰氟 4c,并以48% 的收率回收了3nFigure 5f)。该对照实验表明,Z-烯基磺酰氟的生成可能经历了烯烃异构化过程。

综上所述,王毅课题组发展了一种空气稳定的氧化还原活性咪唑鎓氟磺酸试剂 IMSF 这种自由基氟磺酰化试剂的一个关键设计特征是阳离子性质,它有利于在光催化条件下通过 SET 还原过程逐步形成氟磺酰基自由基 (·SO2F) 这种 SO2F 自由基库可以与各种烯烃反应生成烯基磺酰氟、烷基磺酰氟和迁移性氟磺酰化产物。更多有关该试剂的研究正在进一步进行。



Fig. 5 Synthetic applications and mechanistic studies.

本文共同第一作者为博士后张为钢和硕士二年级研究生李和寅,通讯作者为王毅教授。该工作得到国家自然科学基金(21971107, 2201101)、中国博士后科学基金(2021T1403092021M691511配位化学国家重点实验室、江苏省先进有机材料重点实验室的经费资助。文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31296-2


恭喜张为钢、李和寅在《自然·通讯》上发表自由基磺酰氟化反应最新进展

2022-06-25

磺酰氟基团是化学生物学、材料科学和药物探索领域的关键成分。高活性SO2F 自由基已被用于构建磺酰氟,但气态ClSO2F的利用受到繁琐且危险的制备程序的限制。同时,由于S(VI)-F键的高均裂键解离能,通过活化惰性SO2F2气体产生氟磺酰基自由基(·SO2F)去生成磺酰氟类化合物遇到了不可避免的困难。基于此,王毅课题组发展了一种在空气中稳定存在的结晶苯并咪唑鎓氟磺酸阳离子盐试剂来构建立体选择性烯基磺酰氟和功能性烷基磺酰氟的一般自由基氟磺酰化策略。这种稳定的氧化还原活性试剂为不饱和烃的自由基氟磺酰化提供了一种有用且可操作的方案,具有良好的收率和高立体选择性,可进一步转化为有价值的功能性 SO2F 骨架。

Figure1. Origin of the reaction design.

王毅教授课题组一直致力于有机氟化学的研究,在廉价氟源的活化方面取得了一系列研究进展(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 624–627; Nat. Commun. 2020, 11, Chem. Sci. 2021 , 12 , 2509-2514. 2572. Org. Lett. 2019, 21, 1857-1862)。近期,该课题组首次利用廉价的硫酰氟(SO2F2)气体设计并合成了一种稳定、廉价、高活性的磺酰氟咪唑盐试剂(IMSF)。利用这种氧化还原活性盐试剂作为磺酰氟自由基源,在光催化条件下,实现了与各种类型烯烃的高效反应,成功实现了烯基磺酰氟、磺酰氟-H化反应以及磺酰氟-芳基迁移反应,为高效合成各种含磺酰氟骨架的分子提供了有效的方法(Figure 1)

首先,作者通过对咪唑盐试剂、溶剂、光催化剂等一系列反应条的优化,最终确定了该反应的最优条件: 4CzIPN作为光催化剂,IMSF-2a作为磺酰氟自由基源,KH2PO4作为碱源,60 W LED蓝光作为光源,在DME溶剂中反应10 h。在最优条件下作者对底物的适应范围进行了考察,如图Figure 2所示。具有甲基、芳基、酯、酰胺基团的 1,1-二取代烯烃以中等至良好的收率和高区域选择性和立体选择性 (E:Z > 20:1) 提供了烯基磺酰氟的产物 (3a-3l)。具有不同取代基(包括卤素取代、烷基、酯基)的苯乙烯以中等至优异的产率和高区域和立体选择性(E:Z > 20:1)提供了烯基磺酰氟的产物(3n-3r3v)。 此外,1,2-二氢萘(3s)2-乙烯基噻吩(3t)2-乙烯基吡啶(3u)均能被FSO2自由基顺利氟磺酰化。 此外,涉及胆固醇和雌酮的天然产物衍生烯烃(3w-3x)也可以在温和的光催化条件下耐受,并以中等收率获得相应的烯基磺酰氟。

E-烯基磺酰氟的选择性制备很容易获得。然后我们尝试控制反应条件以实现热力学不太有利的Z-烯基磺酰氟的合成。通过改变反应条件(见SI-S5),我们扩展了这种自由基氟磺酰化方案以实现Z-烯基磺酰氟的成功合成。具有不同取代基(包括卤化物、烷基)的苯乙烯以中等至良好的产率提供了所需的产物(4b-4e4f-4g)。 生物活性 DL-薄荷醇和贝沙罗汀衍生的烯烃可以以中等收率 (4h-4i) 提供所需的顺式烯基磺酰氟。

Fig. 2 Substrate scope of the radical alkenylsulfonyl fluoride reaction.

随着SuFEx化学的发展,Sharpless实验室于2014年发现了磺酰氟的后期功能化。沿着这条线,作者设想能否通过自由基氟磺酰化方案来进行复杂分子的后期修饰。通过改变反应条件,作者成功实现了磺酰氟氢化反应:使用2 mol% 的铱催化剂、1,4-环己二烯作为氢供体和 IMSF 2a/2b在室温条件下,未活化的末端烯烃经历自由基氟磺酰化过程以产生具有良好区域选择性的相应烷基磺酰氟(Figure 3)。带有酰胺和酯官能团的末端烯烃以中等至良好的产率(6a-6c6e6f6h-6k)获得了所需的烷基磺酰氟。醚基取代的烯烃也提供了相应的 SO2F 加合物 (6g)。此外,IMSF-2a 用于与二烯丙基磺酰胺的分子内环化过程,得到相应的磺酰氟产物(6d)



Fig. 3 Substrate scope of the radical hydrofluorosulfonylation.

 

接下来作者对于反应条件进行了一系列优化以后,将这种自由基氟磺酰化方案的范围扩展到未活化烯烃的双官能化。使用杂芳基取代的不饱和叔醇,氟磺酰基自由基诱导的远端迁移以化学选择性方式顺利进行。氟磺酰基自由基容易受到反应条件的影响,从而以良好至优异的产率获得相应的酮(Figure 4)。可以耐受具有不同电子和空间特性的芳基 (8a-8b)。噻吩和呋喃官能团在温和条件下是可以兼容的 (8c-8d)。直链或环状烷基取代的不饱和叔醇也可以得到双官能化磺酰氟产物(8f-8h)。值得注意的是,由 SO2F 自由基介导的不饱和叔醇的远端迁移氰化反应也可以顺利进行,以良好的收率提供所需的产物。具有给电子和吸电子基团的芳基和呋喃可以以良好的收率提供所需的产物(8j-8l)。




Fig. 4. Substrate scope of radical migration fluorosulfonylation.

 

接下来,作者对于各种磺酰氟产物进行了底物衍生(Figure 5a-e)。在 NaHCO3 DBU 存在下,烯基磺酰氟3m可以很容易地与吡唑啉酮9反应生成砜类产品10,收率为50%。此外,磺酰氟3m还可以与1,3-环己二酮11高效反应生成磺内酯12Figure 5a)。众所周知,磺酰氟物质可以很容易地进行各种 SuFEx 反应以连接其他分子,基于此,作者开展了了几个选择性修饰药物羟基位点的 SuFEx 反应。我们尝试将3m的苯乙烯磺酰氟与雌酮13进行连接,以60%的收率得到所需的产物14Figure 5b)。然后lumacator中间体衍生物 (6f) 和维生素E(15) 的连接反应顺利,以良好的收率提供所需的产物16 (Figure 5c)

为了深入了解这种反应,作者进行了一系列的机理验证实验。使用2 equiv 的自由基捕获试剂TEMPO导致自由基加成不能顺利发生;并且在高分辨质谱中检测到 TEMPO 加合物 17Figure 5d)。使用环丙基苯乙烯18进行自由基钟实验。在添加MgCl2的标准条件下,可以以11%的分离产率获得开环产物19Figure 5e)。 因此,氟磺酰基自由基(·SO2F)中间体可能参与反应。此外,在没有 IMSF 试剂的情况下,用铱催化剂处理E-烯基磺酰氟 3n 43% 的收率提供了Z-烯基磺酰氟 4c,并以48% 的收率回收了3nFigure 5f)。该对照实验表明,Z-烯基磺酰氟的生成可能经历了烯烃异构化过程。

综上所述,王毅课题组发展了一种空气稳定的氧化还原活性咪唑鎓氟磺酸试剂 IMSF 这种自由基氟磺酰化试剂的一个关键设计特征是阳离子性质,它有利于在光催化条件下通过 SET 还原过程逐步形成氟磺酰基自由基 (·SO2F) 这种 SO2F 自由基库可以与各种烯烃反应生成烯基磺酰氟、烷基磺酰氟和迁移性氟磺酰化产物。更多有关该试剂的研究正在进一步进行。



Fig. 5 Synthetic applications and mechanistic studies.

本文共同第一作者为博士后张为钢和硕士二年级研究生李和寅,通讯作者为王毅教授。该工作得到国家自然科学基金(21971107, 2201101)、中国博士后科学基金(2021T1403092021M691511配位化学国家重点实验室、江苏省先进有机材料重点实验室的经费资助。文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31296-2